بررسی اثر حفاظت عصبی استروژن بر حافظه فضایی و کاهش استرس اکسیداتیو ناشی از بیماری مولتیپل اسکلروزیس در مغز موش صحرایی نر

بیماری مالتیپل اسکلروزیس (ms) از شایع ترین بیماری های نورولوژیک در انسان و شایع ترین بیماری منجر به ناتوانی در جوانان ذکر شده (1998 werring & thompson,) که با التهاب بافتی و آپوپتوز سلول های عصبی همراه می باشد. در ابتدا میلین تخریب شده و سلول های تولید کننده میلین یا الیگودندروسیت ها در مراحل بعدی آسیب می بینند (et al., 2006 cudrici). مکانیسم های پاتوژنیک بیماری به طور کامل شناخته نشده است اما به خوبی مشخص شده که استرس اکسیداتیو یکی از عواملی است که نقش مهمی در پاتوژنز ms ایفا می کند (2006 carlson & rose.,). استرس اکسیداتیو عامل اصلی تحلیل در تعدادی از بیماری های تحلیل برنده عصبی مانند ایسکمی، پارکینسون، آلزایمر و ms می باشد (haddad, 2002). استرس اکسیداتیو زمانی در یک سیستم سلولی اتفاق می افتد که میزان تشکیل رادیکال های آزاد در آن فراتر از توان آنتی اکسیدانی آن باشد. استرس اکسیداتیو سبب القاء آسیب اکسیداتیو در هیپوکمپ و آسیب سلول های هرمی می شود. رادیکال های آزاد اثر تخریبی بر روی dna و پروتئین در سلول ها دارند و می توانند باعث فعال شدن ساز و کارهای مرگ سلولی از جمله آپوپتوز شوند (2000 chandra et al.,). مشخص شده است که بیماری ms به نسبت متفاوتی در بین افراد مونث و مذکر بروز می نماید، به طوری که این نسبت در زنان دو برابر مردان است. در واقع زنان نسبت به مردان در ابتلاء به بیماری های خود ایمن همچون آرتریت روماتوئید و ms مستعدتر می باشند. این بیماری در زنان هنگامی که سطوح بالایی از هورمون های تخمدانی وجود دارد (مثلاً در حین بارداری)، با تخفیف علائم همراه است (2010 et al., yates). این وضعیت پیشنهاد کننده این است که ms توسط هورمون های جنسی متاثر می گردد. آزمایشات متعددی نشان داده اند که هورمون های جنسی می توانند از بروز بیماری انسفالومیلیت خودایمن تجربی (eae) که یک مدل حیوانی بیماری ms است جلوگیری نمایند. استرادیول یا ترکیبی از استرادیول و پروژسترون، یا اتینیل استرادیول تا حدودی قادر به جلوگیری از eae در رت ها بوده و بروز بیماری را به تاخیر می اندازد (kim et al., 1999). پیش تیمار با پروژسترون هم سبب کاهش شدت بیماری، آسیب آکسونی و دمیلیناسیون می گردد هر چند نتایج متفاوت می باشند (et al., 1999 kim). همانطوری که می دانیم در بیماری ms آکسون رشته های عصبی دچار آسیب می شود. آسیب آکسونی شامل استرس اکسیداتیو، عملکرد نامناسب پمپ سدیم–پتاسیم، سمیت سلولی ایجاد شده توسط گلوتامات و از بین رفتن عوامل محافظ غلاف میلینی می باشد (et al., 2005 gonzalez). تیمار با استروژن از طریق کاهش گلوتامات سبب کاهش آپوپتوز و حفظ عملکرد الکتروفیزیولوژیک نورون ها می شود (et al., 2004 sribnick). تیمار با استروژن الیگودندروسیت ها را از مسمومیت سلولی محافظت کرده و تشکیل فرآیند الیگودندروسیتی را سرعت می بخشد (et al., 2004 zhang). در مدل های حیوانی بیماری پارکینسون، آتاکسی مخچه، ضربه و آسیب نخاع تیمار استروژن می تواند با کاهش دادن آپوپتوز دارای اثرات حفاظت کننده عصبی باشد (yune et al., 2004). یک مکانیسم حفاظتی مهم استرادیول از طریق عمل آنتی اکسیدانی آن است. استروژن ها در مغز با مهار پراکسیداسیون لیپیدی می توانند نقش درمانی در بهبود بیماری های تحلیل برنده عصبی داشته باشند. همچنین مشخص شده است که افراد مبتلا به ms دارای اختلالات شناختی و نقص در حافظه می باشند و این اختلال حافظه می تواند با استروژن متاثر گردد. استروژن برخی جنبه های حافظه و یادگیری را در مدل های انسانی و حیوانی افزایش می دهد و این افزایش در سرتاسر طول عمر فرد بالغ وجود دارد و تا سن پیری ادامه می یابد (luine, 2008). استروژن ها در شرایط in vivo و in vitro تشکیل خار دندریتی و سیناپس ها بر روی سلول های هرمی ca1 هیپوکمپ را در رت های سالم افزایش داده و منجر به بهبود حافظه فضایی کاری می گردند (rudick & woolley, 2001). شواهد متعدد نشان می دهند که اختلال عملکرد حافظه به طور گسترده در بیماران مبتلا به ms وجود دارد. فراوان ترین نقایص شناختی در بیماری ms حافظه کاری و سرعت پردازش اطلاعات می-باشند (rao et al., 1991)، اما یادگیری فضایی و زبانی نیز متاثر می گردند که احتمالاً منعکس کننده یک اختلال هیپوکمپی است (thornton etal, 2002). هیپوکمپ بالغین یک مرکز حیاتی برای فرآیندهای یادگیری و حافظه می باشد که به شدت نسبت به بیماری های نورولوژیک آسیب پذیر می باشد. قشر مغز، آمیگدال و به خصوص هیپوکمپ نقش اساسی در تشکیل و ذخیره سازی حافظه فضایی دارند. بیماری های تحلیل برنده عصبی سیستم اعصاب مرکزی اغلب همراه با آسیب به حافظه و سایر اعمال شناختی است، این آسیب احتمالاً به دلیل مرگ انتخابی نورون ها در قشر مغز و هیپوکمپ و نواحی از مغز که مرتبط با یادگیری و حافظه هستند، می باشد (abe & saito, 2000). استفاده از مدل های تجربی دمیلیناسیون یک گزینه برای فهم بیولوژی ms و پیدا کردن راه حل هایی برای درمان آن می باشد. اتیدیوم بروماید یک داروی گلیوتوکسیک است که سبب القاء دمیلیناسیون می گردد. بنابراین با در نظر داشتن نقش اتیدیوم بروماید در القاء دمیلیناسیون و با توجه به اثرات حفاظتی استروژن و اثر کاهشی آن بر استرس اکسیداتیو در این پایان نامه اثر تزریق استروژن بر عملکرد حافظه فضایی و نیز پارامترهای استرس اکسیداتیو در رت های مدل تجربی بیماری ms بررسی گردید. این پایان نامه در پنج فصل تدوین شده است: در فصل اول به معرفی مالتیپل اسکلروزیس، حافظه، استرس اکسیداتیو و اثرات حفاظتی استروژن پرداخته شده است. در فصل دوم چگونگی انجام مراحل عملی آزمایش توضیح داده شده است. در فصل سوم نتایج حاصل از بررسی حاضر به همراه نمودارها و جداول مربوطه شرح داده شده است. در فصل چهارم نیز به مقایسه یافته های به دست آمده با مطالعات مشابه پرداخته شده و نتیجه کلی حاصل از پایان نامه به همراه پیشنهادها مطرح گردیده است. در فصل پنجم، منابع مورد استفاده معرفی گردیده است.